Modul 3 – Mekanisme Epigenetika

Mekanisme Epigenetika

Mekanisme epigenetik adalah Modifikasi DNA dan protein histon yang reversibel dan dapat diwariskan yang mengatur ekspresi gen (menghidupkan atau mematikan gen) tanpa mengubah urutan DNA yang mendasarinya.Tiga mekanisme utama tersebut adalah metilasi DNA, modifikasi histon, dan pembungkaman yang terkait dengan RNA non-coding. Proses-proses ini merespons faktor lingkungan, perilaku, dan metabolisme seperti diet dan merokok yang memainkan peran penting dalam diferensiasi sel, perkembangan, dan penyakit.

Mekanisme Epigenetik Utama

• Metilasi DNA :Melibatkan penambahan gugus metil ($$) ke DNA, biasanya pada basa sitosin di dalam pulau CpG, sering menyebabkan pembungkaman gen (represi).
• Modifikasi Histon :Modifikasi pasca-translasi (asetilasi, metilasi, fosforilasi, ubikuitinasi) pada protein histon yang membungkus DNA. Hal ini mengubah struktur kromatin (beralih antara “eukromatin” yang longgar dan “heterokromatin” yang padat), sehingga mengontrol akses ke gen.
• Aksi RNA non-pengkode (ncRNA) :Molekul RNA fungsional (misalnya, mikroRNA) yang tidak diterjemahkan menjadi protein tetapi berikatan dengan RNA pembawa pesan (mRNA) untuk menghambat translasi atau mendorong degradasi. 

Signifikansi dan Fungsi

Pewarisan: Perubahan ini dapat diturunkan selama pembelahan sel (mitosis) dan terkadang kepada keturunan (transgenerasional).

Regulasi Gen: Mekanisme ini menentukan identitas sel dengan mengatur gen mana yang diekspresikan dalam jenis jaringan tertentu

Respons Lingkungan: Penanda epigenetik dipengaruhi secara dinamis oleh faktor lingkungan seperti polusi, stres, dan gaya hidup.

Kaitan dengan Penyakit: Kelainan pada mekanisme ini dikaitkan dengan kanker (misalnya, melalui penekanan gen virus) dan penyakit neurologis seperti Alzheimer dan sindrom Rett.

3 Mekanisme Epigenetika

1. DNA Methlation

Metilasi DNA adalah mekanisme epigenetik penting di mana gugus metil ditambahkan ke DNA, biasanya pada basa sitosin dalam dinukleotida CpG. Bertindak sebagai “penanda,” ia mengatur ekspresi gen dengan menekan transkripsi (mematikan gen) tanpa mengubah urutan DNA. Proses ini sangat penting untuk perkembangan, diferensiasi sel, dan stabilitas genom. 

Aspek-aspek penting dari metilasi DNA meliputi:

• Mekanisme: Enzim yang disebut DNA metiltransferase (DNMT) mengkatalisis penambahan gugus metil, seringkali menggunakan S-adenosilmetionin (SAM) sebagai donor metil.
• Fungsi: Metilasi, khususnya di daerah promotor, bertindak sebagai “represor” dengan memblokir faktor transkripsi atau merekrut protein yang memadatkan kromatin.
• Pentingnya secara Biologis: Hal ini penting untuk inaktivasi kromosom X, pencetakan genomik, dan regulasi gen spesifik jaringan..
• Kesehatan dan Penyakit: Pola metilasi DNA yang abnormal dikaitkan dengan penyakit seperti kanker, di mana gen penekan tumor dapat dinonaktifkan.
• Pengaruh Diet: Nutrisi seperti folat dan vitamin B12 terlibat dalam metabolisme satu karbon, memengaruhi ketersediaan gugus metil untuk metilasi DNA

Perbedaan Utama dalam Jenis Metilasi DNA:

• Metilasi De Novo: Terjadi selama perkembangan embrio untuk membentuk pola baru (melalui DNMT3A/3B).
• Metilasi Pemeliharaan: Memastikan pola metilasi diturunkan selama pembelahan sel (melalui DNMT1).
• Demetilasi: Proses penghilangan gugus metil, yang sering kali diatur oleh protein TET.

Agar kamu lebih paham, Video bisa ditonton dibawah ini!

https://www.youtube.com/embed/Q5lGqACCthc?si=QfzE-ZKb1QyyicZK

2. Modifikasi Histon

Mekanisme modifikasi histon. DNA dililitkan di sekitar oktamer histon untuk membentuk nukleosom, dan nukleosom adalah unit dasar kromatin. Unit dasar nukleosom, setelah dilipat, membentuk kromatin. Secara umum, terdapat dua bentuk kromatin yang berbeda: eukromatin dan heterokromatin, yang masing-masing sesuai dengan aktivasi dan penekanan ekspresi gen. Eukromatin cenderung memiliki konformasi yang lebih terbuka, mendukung transkripsi gen, sedangkan struktur heterokromatin yang padat cenderung menghambat transkripsi gen.

Modifikasi histon mengacu pada perubahan kimia pasca translasi seperti asetilasi, metilasi, fosforilasi, dan ubikuitinasi pada ekor protein histon yang mengatur struktur kromatin dan ekspresi gen. Dengan mengubah kekencangan pembungkus DNA, modifikasi ini menentukan apakah DNA dapat diakses (eukromatin) atau ditekan (heterokromatin).

Aspek-Aspek Utama Modifikasi Histon

• Mekanisme: Enzim bertindak sebagai “penulis” untuk menambahkan modifikasi, “penghapus” untuk menghapusnya, dan “pembaca” untuk menafsirkannya.
• Asetilasi (HAT): Biasanya melonggarkan interaksi DNA-histon, mengaktifkan transkripsi dengan menetralkan muatan positif pada residu lisin.
• Metilasi: Dapat mengaktifkan (misalnya, $$) atau menekan (misalnya, $$, $$ekspresi gen, tergantung pada residu spesifik dan tingkat metilasi.
• Fungsi: Sangat penting untuk mengatur perbaikan DNA, replikasi, dan transkripsi.
• Penyakit: Disregulasi dikaitkan dengan berbagai jenis kanker dan gangguan perkembangan.

Jenis dan Efek Modifikasi Umum

• Asetilasi: Merelaksasi kromatin, mendorong ekspresi gen.
• Metilasi: Berkaitan dengan aktivasi dan penonaktifan.
• Fosforilasi: Menambahkan muatan negatif pada residu serin/treonin/tirosin, mengubah interaksi dengan DNA.
• Ubikuitinasi: Menambahkan penanda protein besar, yang sering terlibat dalam perbaikan DNA dan regulasi transkripsi

Metode Deteksi

• ChIP-seq (Chromatin Immunoprecipitation): Memetakan modifikasi histon spesifik di seluruh genom.
• Spektrometri Massa (MS): Mengidentifikasi dan mengukur secara kuantitatif lokasi dan jenis modifikasi spesifik.

Video tentang Modifikasi Histon bisa ditonton melalui: https://youtu.be/CR954dU6Yag?si=Ud5YtFSuYCbaIcQs

3. Non coding RNAs

RNA non-coding (ncRNA) adalah molekul RNA fungsional yang ditranskripsikan dari DNA tetapi tidak diterjemahkan menjadi protein, melainkan bertindak sebagai regulator penting ekspresi gen, proses seluler, dan mekanisme penyakit. ncRNA berkisar dari sekuens pendek (misalnya, mikroRNA) hingga panjang (lncRNA) dan memainkan peran kunci dalam regulasi epigenetik dan kanker. 

Jenis-Jenis Utama RNA Non-coding

• MikroRNA (miRNA): Molekul kecil (18-24 nukleotida) yang mengatur ekspresi gen pasca-transkripsi, seringkali dengan mengikat mRNA target dan menginduksi degradasinya atau menghambat translasi.
• RNA non-coding panjang (lncRNA): Transkrip yang lebih panjang dari 200 nukleotida yang mengatur penataan ulang kromatin, transkripsi, dan mekanisme pasca-transkripsi.
• RNA pengganggu kecil (siRNA): Terlibat dalam jalur interferensi RNA (RNAi).
• RNA ribosom (rRNA) & RNA transfer (tRNA): RNA “pemeliharaan” penting yang terlibat dalam sintesis protein.
• RNA Nuklear Kecil (snRNA): Terlibat dalam penyambungan (splicing), sedangkan snoRNA memodifikasi RNA lainnya. 

Fungsi dan Signifikansi

• Regulasi Gen: ncRNA bertindak sebagai regulator pada tingkat transkripsi dan pasca-transkripsi.
• Mekanisme Penyakit: Disregulasi ncRNA terlibat dalam berbagai penyakit, termasuk kanker, penyakit kardiovaskular, dan kondisi neurologis.
• Target Terapi/Biomarker: Karena peran spesifiknya, ncRNA sedang dieksplorasi sebagai penanda diagnostik dan target terapi baru.
• Proses Seluler: Proses ini memainkan peran penting dalam perkembangan, apoptosis, dan respons imun. 

Mekanisme Epigenetika

Agar kamu bisa memahami lebih dalam mekanisme epigenetika.

Simak Video dibawah ini !

Video by: Cavallli lab videos

Quiz Modul 3